NaPGyr

Dans le projet « NaPGyr », des équipes allemandes et françaises travaillent à la caractérisation de nouveaux sites de liaison de nouvelles drogues sur l'ADN gyrase bactérienne. Des travaux antérieurs ont montré que les deux classes de produits naturels, les cystobactamides et les corramycines, inhibent efficacement la synthèse de l'ADN chez les bactéries et conduisent ainsi à une mort cellulaire rapide. La cible de ces molécules est les topoisomérases bactériennes, telles que l'ADN gyrase. Les cystobactamides, initialement isolés des myxobactéries, sont accessibles par des voies de synthèse totale et, dans le cadre de projets antérieurs, plus de 300 analogues de ces produits naturels ont déjà été synthétisés. Outre les données d'activité qui confirment l'effet à large spectre contre les bactéries Gram-négatives et Gram-positives, il existe des données préliminaires sur l'inhibition in vitro, entre autres, de la gyrase et de la topoisomérase IV d'E. coli, qui sont inhibées dans des concentrations de l’ordre du micromolaire et nanomolaire, respectivement. En raison de l’absence de résistance croisée aux fluoroquinolones et à d’autres inhibiteurs de topoisomérases, on peut supposer que les cystobactamides se fixent sur un nouveau site de liaison ou inhibent les topoisomérases bactériennes via un nouveau mécanisme d’action. Il en va de même pour les corramycines, également isolées de myxobactéries et dont la cible moléculaire n'est pas encore clairement établie. Le consortium NaPGyr n'a pu montrer que récemment que les corramycines inhibent particulièrement la gyrase chez Mycobacterium tuberculosis, ceci sans résistance croisée avec les fluoroquinolones. Nos données indiquent l’existence de cibles supplémentaires des corramycines qui seront également caractérisées dans le cadre de ce projet. En raison de leur pertinence en clinique, les travaux au sein de NaPGyr se concentreront principalement sur les agents pathogènes souvent multirésistants M. tuberculosis et Neisseria gonorrohoeae. L’objectif principal ici étant la caractérisation structurale complète des sites de liaison sur la gyrase, vraisemblablement nouveaux, des cystobactamides et des corramycines. La caractérisation des interactions moléculaires et du mécanisme d'action dans le cadre de ce projet, permettra la conception et la synthèse de nouveaux dérivés (et de produits améliorés) présentant un grand intérêt pour une utilisation comme antibiotiques en thérapie humaine. D’autre part, nos travaux vont permettre d’élargir considérablement les connaissances actuelles sur les molécules inhibant la fonction des topoisomérases bactériennes. Ces enzymes étant la cible de certains des antibiotiques les plus efficaces, comme l’illustre l’utilisation généralisée des fluoroquinolones et le développement actuel de nouveaux inhibiteurs de la topoisomérase (NBTI tels que la gépotidacine).